El cáncer de páncreas es uno de los más agresivos y de peor pronóstico, principalmente porque este suele diagnosticarse en un fase avanzada de la enfermedad, cuando la cirugía ya no es una opción, y los tratamientos disponibles logran una respuesta muy limitada. En este contexto, es clave encontrar nuevas dianas terapéuticas a partir de las cuales poder diseñar terapias con una mayor eficacia y que ofrezcan una mejor tasa de supervivencia.

Con este objetivo, investigadores del Hospital del Mar Research Institute (HMRIB) y del IIBB-CSIC- IDIBAPS, han liderado un estudio colaborativo internacional que propone la proteína PARP2 como diana y sugiere que, mediante su inhibición, es posible abordar el cáncer de páncreas desde dos flancos: uno de ellos es desde dentro del mismo, impidiendo que las células tumorales puedan reparar los errores de ADN que acumulan cuando se replican y el otro, desde fuera, permitiendo que el sistema inmunitario reconozca las células tumorales y las ataque.

Al respecto, cabe señalar que una de las particularidades del cáncer de páncreas es que las células tumorales se reproducen con gran rapidez y eso puede provocar que el ADN se replique con errores, lo que puede desencadenar la muerte de esas células. Ese estrés replicativo es uno de los talones de Aquiles de los tumores de páncreas. En este sentido, se sabe que la proteína PARP2 participa en la resolución del estrés replicativo de las células tumorales al controlar la reparación de su ADN , evitando así que se acumule el daño y, en consecuencia, se produzca la muerte de la célula.

En el marco de este trabajo, los investigadores inhibieron específicamente esta proteína en modelos animales mediante estrategias genéticas para comprobar que, debido al fallo del sistema de protección de las células tumorales ante el estrés replicativo, esas células acababan muriendo por una acumulación de errores en su ADN.

Al respecto, la doctora Pilar Navarro, coordinadora del Grupo de Investigación en Nuevas Dianas Moleculares del Cáncer de HMRIB y del IBB-CSIC-IDIBAPS, indica que "si bien ya existen a día de hoy fármacos dirigidos al conjunto de la familia de proteínas PARP, estos solo están aprobados para pacientes de cáncer de páncreas con mutación en el gen BRCA, que representan solo el 5% del total, y puesto que no son nada selectivos, producen toxicidad y efectos adversos".

En este sentido, destaca que "con la inhibición solo de PARP2 somos más selectivos, lo que reduce los efectos secundarios indeseados, y además ampliamos el número de candidatos a la mayoría de pacientes de cáncer de páncreas porque ya no depende de si estos tienen una mutación concreta, sino que esta estrategia se basa en aprovechar el elevado estrés replicativo del tumor", indica Navarro

Un doble impacto

Por otro lado, el cáncer de páncreas es muy agresivo y de mal pronóstico no solo por su diagnóstico tardío, sino también por las características propias del tumor. Y es que este cuenta "con un componente, como una muralla, que protege a las células tumorales evitando que lleguen hasta ellas los fármacos y las células del sistema inmunitario, razón por la cual este tipo de tumor tampoco responde bien a las inmunoterapias", explica la doctora, quien señala que "este tipo de tumores que se esconden del sistema inmunitario se conocen como tumores fríos".

Pues en el marco de este estudio, los investigadores han comprobado que la inhibición de la proteína PARP2 también facilita que las células del sistema inmunitario reconozcan las células tumorales y las ataquen. Por lo tanto, pese a que aún no se conoce el mecanismo exacto detrás de ese fenómeno, lo que se ha podido demostrar en el marco de este trabajo es que, en modelos preclínicos, "la inhibición de la proteína PARP2 tiene un doble impacto en el tumor: facilita la muerte celular y favorece la labor del sistema inmunitario", destaca Navarro.

Y eso ha sido corroborado mediante estudios bioinformáticos en los que se reproducían estos mecanismos moleculares en contexto humano. "En los casos en los que había bajos niveles de PARP2 vimos que se producían mecanismos similares a los observados en ratones con PARP2 inhibida", explica la doctora

En consecuencia, PARP2 se presenta como "una nueva diana terapéutica útil para el tratamiento del cáncer de páncreas", por lo que "en una época de dianas dirigidas, sería importante disponer de inhibidores selectivos para bloquear la proteína". Para Navarro, esa terapia "probablemente se administraría de forma combinada, porque los tumores suelen encontrar vías de escape, y seguramente sería con inmunoterapia, ya que esta activa el sistema inmunitario".

Además, como avanza la investigadora, esta estrategia podría usarse también en el abordaje de otros tumores que muestran una elevado estrés replicativo, como el linfoma o el cáncer de próstata, donde también se ha demostrado la eficacia de la inhibición de PARP2 en estudios preclínicos.